A pesquisa sobre o câncer percorreu um longo caminho desde a eliminação de tumores malignos ou a interrupção do avanço da doença até a reversão completa do estado da célula para o normal, como ilustrado por um avanço em um laboratório coreano no ano passado.
Com base neste trabalho sobre reversão de células cancerígenas do cientista coreano Kwang-Hyun Cho, uma equipe de pesquisa liderada por ele identificou um "interruptor", um ponto mais preciso para tal intervenção, de acordo com seu novo relatório publicado na revista Advanced Science.
Os estudos iniciais baseavam-se em análises estáticas, o que limitava a compreensão das transições dinâmicas. Avanços na transcriptômica de células únicas e na análise de pseudotempo agora ajudam a identificar genes de transição e modelar redes regulatórias.
No entanto, a tumorigênese continua difícil de modelar devido a alterações genéticas. Concentrar-se em "pontos de inflexão" em vez de trajetórias completas pode capturar melhor as transições-chave. Pesquisas recentes destacam os estados atratores e a heterogeneidade da expressão gênica, cruciais para a compreensão da tumorigênese e potenciais intervenções terapêuticas.
A análise da paisagem de atração é uma técnica computacional usada para modelar e visualizar os estados estáveis, ou atratores, que um sistema biológico pode adotar. Na pesquisa sobre câncer, esse método auxilia os cientistas a compreender as transições críticas entre estados celulares normais e malignos. Ao mapear essas transições, os pesquisadores podem identificar eventos moleculares que impulsionam a progressão tumoral ou, potencialmente, a reversão tumoral.
O REVERT permite a identificação de fatores de transcrição (FT) essenciais que podem reverter o câncer, minimizando a pontuação de malignidade. Ele reconstrói modelos dinâmicos de GRN dentro dos estados de transição tumorais, capturando a natureza estocástica das mudanças no estado celular.
O objetivo é prever alvos de intervenção ideais para reverter a progressão do câncer e pode ser amplamente aplicado às transições de destino celular na diferenciação, desenvolvimento e reprogramação de células cancerígenas.
A estrutura REVERT consiste em quatro etapas principais:
• Identificação do estado de transição: o REVERT agrupa células tumorais e normais para definir um estado de transição. Essa análise ajuda a distinguir subclones do tipo normal, do tipo tumoral e transicionais.
• Reconstrução dinâmica do modelo de rede: uma análise de pseudotempo rastreia genes diferencialmente expressos ao longo da transição do estado normal para o tumoral. Ao integrar essas mudanças temporais com interações regulatórias gênicas conhecidas, funções lógicas booleanas são construídas para modelar a dinâmica dos fatores de transcrição em componentes fortemente conectados.
• Cálculo do escore de câncer (CS): o REVERT introduz um escore de câncer para quantificar a estabilidade da paisagem atratora, medindo a dominância relativa dos estados celulares normais e tumorais. Um CS mais baixo indica um estado mais próximo de um fenótipo normal.
• Identificação de alvos para a reversão do câncer: o REVERT prevê fatores-chave de transcrição cuja modulação reduz o CS, orientando intervenções terapêuticas.
Ao integrar a modelagem computacional à validação experimental, o REVERT fornece uma ferramenta poderosa para identificar alvos de reversão do câncer e avançar na oncologia de precisão.
O desenvolvimento de uma estrutura sistêmica para o controle de estados celulares com base em dados ômicos (compilação de dados resultantes do estudo de vários "omas" de um organismo, como genoma, transcriptoma, proteoma, metaboloma e epigenoma) tem sido um desafio significativo em diversas áreas da biologia, incluindo a descoberta de fármacos, a engenharia de células-tronco e a medicina regenerativa. Este estudo utiliza com sucesso esse conjunto de dados.
As futuras direções para o REVERT incluem a integração de dados multiômicos de sequenciamento de células únicas para refinar a identificação do estado de transição tumoral. Ao combinar informações genômicas e transcriptômicas, o REVERT pode oferecer insights ainda maiores sobre os mecanismos moleculares subjacentes à progressão tumoral e potenciais intervenções terapêuticas para a reversão do câncer.